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La società Separeco Srl progetta e realizza impianti Supercritici SFE/SFF/SFP/SFM/SFCE/SFWE sia singoli che combinati. Impianti pilota ed industriali da 1 litro in su. Pressioni fino a 800 bar. Supervisione da PC con PLC a bordo macchina.

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Micronizzazione PDF Stampa E-mail
Sabato 30 Maggio 2009 10:36

Numerosi studi sono stati condotti negli ultimi decenni per sviluppare diverse tecniche che consentano la ricristallizzazione di una o più sostanze mediante un fluido supercritico.
Il sistema di micronizzazione che sarà ingegnerizzato da Separeco, permette di ottenere la ricristallizzazione delle sostanze d’interesse impiegando il fluido supercritico come antisolvente, principio base delle classiche tecniche GASP (Gas Anti Solvent Recrystallization). Nelle GASP il fluido supercritico è aggiunto ad una soluzione di soluto sciolto in solvente organico; il fluido supercritico provoca un’espansione del solvente e quindi un abbassamento della densità della soluzione con conseguente diminuzione del potere solvente del liquido organico e precipitazione del soluto.


Per impiegare la tecnica di micronizzazione antisolvente sono necessarie due condizioni:
* il composto da ricristallizare deve essere insolubile nel fluido supercritico;
* il fluido supercritico deve essere molto solubile nel solvente organico in cui il soluto è sciolto.
Come fluido supercritico Separeco ha deciso di impiegare la CO2 poiché  i valori della sua temperatura critica e pressione critica (31 °C e 72 bar) sono relativamente blandi e quindi facilmente accessibili. Inoltre è poco costosa, non tossica, non infiammabile ed ecologicamente accettabile.

TECNICA SAS
Composti che non sono solubili nel fluido supercritico possono essere ricristallizzati impiegando processi denominati Gas Anti Solvent (GASP) recrystallization. In realtà si usa l'acronimo GASP quando ci si riferisce a una tecnica in cui il fluido impiegato come antisolvente, pur essendo nello stato di gas compresso, si trova in condizioni subcritiche; nel caso di condizioni supercritiche si parla di SAS (Supercritical Anti Solvent recrystallization).
Per applicare i metodi GASP, a differenza della RESS, diventa indispensabile l'impiego di un solvente organico: per prima cosa occorre, infatti, sciogliere il soluto di interesse in un liquido. Si noti che il fluido supercritico è incapace di dissolvere il solido, ma è completamente miscibile col liquido. Quando esso viene posto a contatto con la soluzione organica, l'assorbimento del gas provoca una notevole espansione della fase liquida, con conseguente abbassamento della densità, ovvero del suo potere solvente e precipitazione del soluto (Bertucco et al. 1999).
E' dunque evidente che questa tecnica è in genere applicabile alla ricristallizzazione di materiali solo se sono soddisfatte due condizioni essenziali:
1. Il composto è insolubile o assai poco solubile nel gas (in genere questo è vero per le sostanze polimeriche nei confronti della CO2 supercritica).
2. Il gas è (molto) solubile nel liquido; è stato dimostrato che l'anidride carbonica è in grado di sciogliersi in moltissimi tipi di liquidi come idrocarburi, chetoni e alcoli; l'acqua è un'eccezione importante.
Una elevata velocità di mescolamento tra la soluzione e l'antisolvente supercritico porta ad una omogeneità di concentrazione e sovrassaturazione tali da far presupporre l'ottenimento di particelle con una stretta curva di distribuzione granulometrica e di piccole dimensioni, ma generalmente superiori a quelle ottenibili con la tecnica RESS, dato che il grado di sovrassaturazione ottenibile con la SAS è minore.
D'altro canto l'impiego di un solvente organico rende la SAS molto più versatile della RESS in quanto è sempre possibile trovare un solvente capace di sciogliere le sostanze ad elevato peso molecolare impiegate nel processo. Inoltre le pressioni operative richieste dalla SAS sono più basse rispetto alla RESS.
Si noti però che con la SAS le tracce di solvente organico inglobate nel solido precipitato possono compromettere la purezza del prodotto finale. I solventi utilizzati devono essere rimossi dal precipitato facendo seguire alla precipitazione una fase di lavaggio. La durata di quest'ultima e la quantità di fluido consumato dipendono dalla solubilità del solvente nel fluido supercritico nonché dalla temperatura e pressione a cui si opera. La corrente di lavaggio viene quindi espansa, e solvente e antisolvente possono essere facilmente separati senza eccessivo dispendio di energia: il primo condensa e viene raccolto alla base della camera di espansione, l'altro nello stato di gas può essere intercettato, riciclato e ricompresso. E' interessante sottolineare che le due operazioni di depressurizzazione e ricompressione del gas sono economicamente più vantaggiose della distillazione usata per separare solvente e antisolvente nella tecnica di ricristallizzazione con antisolvente liquido, ampiamente impiegata nella preparazione di forme farmaceutiche.
Dalle considerazioni sopra riportate si intuisce come la scelta dell'antisolvente supercritico sia fondamentale al fine di ottimizzare l’impiego della tecnica SAS: soprattutto sono richieste le caratteristiche di
* bassa temperatura critica;
* buona solubilità nei solventi utilizzati;
* atossicità, non infiammabilità;
* basso costo.
Una pressione critica moderata notevolmente le spese legate al pompaggio del fluido e generalmente il costo di impianto, mentre una bassa temperatura critica consente di operare anche con sostanze termolabili, come si verifica per sostanze esplosive e farmaceutiche.
Si è gia accennato al fatto che la CO2 offre proprietà che soddisfano a tutte le caratteristiche sopra riportate.
Il processo SAS può essere condotto in modalità discontinua (batch) o continua.

TECNICA SAS BATCH
In questo caso la soluzione contenente la (o le) sostanze da precipitare viene inizialmente caricata in una autoclave, in cui viene successivamente inviato l'antisolvente. All'aumentare della pressione aumenta la quantità di antisolvente che passa in fase liquida con diminuzione progressiva del potere solvente della soluzione fino al raggiungimento della precipitazione del soluto. A precipitazione avvenuta, inizia la fase di lavaggio nella quale il fluido antisolvente in flusso viene utilizzato per rimuovere il solvente rimasto, ottenendo così il prodotto con il grado di purezza desiderato. Tale operazione viene condotta mantenendo l'autoclave in pressione, per impedire la risolubilizzazione del precipitato che verrebbe provocata dalla depressurizzazione.
Si noti che operando in questo modo, l'unica forza motrice per la precipitazione è l'effetto antisolvente, in quanto l'evaporazione del solvente (che può aiutare la precipitazione) durante la pressurizzazione è di solito trascurabile.
La sovrasaturazione ottenibile dipende fortemente dalla velocità di pressurizzazione ovvero dalla velocità di dissoluzione dell'antisolvente nella fase liquida, mentre per ottenere un precipitato con una stretta curva di distribuzione granulometrica è essenziale garantire il perfetto mescolamento tra le fasi.
In modalità batch è però difficile ottenere una uniforme precipitazione simultanea di soluti diversi (per esempio un farmaco e un polimero biodegradabile) dal medesimo solvente, in quanto, alla stessa temperatura, la pressione di precipitazione dipende dal tipo di soluto; pertanto se due soluti precipitano a pressioni differenti, danno luogo a due fasi solide stratificate e non compenetrate.

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Apparato sperimentale per la tecnica SAS batch; (a): prima dell'iniezione di antisolvente, (b): durante la precipitazione, (c): dopo l'iniezione di antisolvente e stripping del solvente residuo. PV: pompa volumetrica, P: precipitatore.

 

In alternativa, si può usare un solvente nel quale solo uno dei due soluti sia solubile. In tal caso si può cercare di ottenere un ricoprimento: il primo soluto viene sciolto nel solvente, mentre il secondo, non solubile rimane in sospensione; quando la pressione viene aumentata, il primo soluto precipita e le particelle del solido sospeso possono agire da centri di nucleazione, ricoprendosi così del primo soluto.

TECNICA SAS CONTINUA
In questa caso la soluzione contenente la sostanza da cristallizzare viene spruzzata in continuo all'interno di un precipitatore, operante a pressione costante, attraverso dei fori calibri o dei capillari dove si realizza una velocità tale da garantirne una uniforme atomizzazione (si veda Figura 1.8). Il fluido supercritico viene alimentato in equicorrente o in controcorrente alla soluzione, si solubilizza nelle goccioline dello spray e ne determina il rigonfiamento con conseguente precipitazione del soluto. Per ottenere particelle di dimensioni uniformi e piccole è necessario ottimizzare il getto che esce dall'ugello in modo da ottenere gocce piccole. Infatti, quanto minore è il loro diametro tanto maggiore è la superficie esterna di scambio e il mass transfer. Per consentire la rimozione del solvente residuo è necessario interrompere l'iniezione della soluzione e procedere ad un lavaggio a mezzo dello stesso fluido antisolvente.

 

Apparato sperimentale per la tecnica SAS continua; PV1, PV2: pompe volumetriche, VM: valvola millimetrica, P: unità di precipitazione, E: unità di espansione.

 

A differenza del caso batch, qui la precipitazione è influenzata da due forze motrici:
1. La dissoluzione dell'antisolvente nella fase liquida
2. L'evaporazione del solvente
E' proprio per il contributo di quest'ultima che ci si aspetta un grado di sovrassaturazione maggiore e quindi particelle di dimensioni inferiori.
Se il rapporto tra le portate di gas e liquido è elevato (orientativamente maggiore di 50 ma questo valore dipende dalla volatilità del solvente) il solvente può essere completamente evaporato, così da avere, nel precipitatore, una sola fase (oltre al solido). Questa tecnica fu per la prima volta introdotta da Dixon et al (1993) con il nome di Precipitation with a Compressed Antisolvent (PCA); quando l'antisolvente si trova in condizioni subcritiche anziché supercritiche si parla di ASES (Aerosol Solvent Extraction System). Questo processo, se da un lato consente di ridurre i tempi di purificazione dal solvente, dall'altro impone di lavorare con portate di soluzione estremamente basse, e quindi ha una produttività inaccettabile su scala indu-striale. Ciò limita l'utilizzo di PCA e ASES su scala di laboratorio quale metodo per indagini morfologiche preliminari all'utilizzo del processo SAS.
Se il rapporto delle portate è più basso si ha compresenza di due fasi (oltre a quella solida).
Si sottolinea che con la SAS in modalità continua è possibile ottenere la coprecipitazione di due soluti diversi. Infatti, a differenza dalla modalità batch, la soluzione viene messa in diretto contatto con un ambiente di CO2 fortemente sovrassaturato, il mass transfer e’   molto veloce e tale da rendere possibile una precipitazione simultanea dei due soluti in un'unica fase amorfa anche se le loro pressioni di precipitazione sono sensibilmente diverse. E' però necessario scegliere accuratamente le condizioni operative di temperatura e pressione.


APPLICAZIONI
La possibilità di produrre materiali sotto forma di microparticelle risulta interessante in molti campi, perché le proprietà di varie sostanze possono dipendere fortemente dalla dimensione e dalla distribuzione di quest’ultima.
Notevole interesse legato a questa tecnologia riveste  il rilascio controllato di un farmaco o slow-release. Il tempo di rilascio può essere variato nel tempo a seconda dei polimeri che vengono utilizzati per fissare il principio attivo.
L’impianto di micronizzazione  è composto essenzialmente da un precipitatore, collegato alla linea CO2 e alla linea farmaco.  La linea CO2 è costituita da una pompa,che preleva la CO2 liquida da un accumulo, e da uno scambiatore, che condizione la CO2 fino a portarla alle condizioni di temperatura supercritica. La linea CO2 garantisce la pressurizzazione e il flusso della CO2 supercritica all’interno del precipitatore. La linea farmaco è costituita da una pompa che preleva la soluzione farmaco+solvente e la inietta attraverso un ugello micronizzatore all’interno del precipitatore. Lo schema dell’impianto utilizzato è riportato nella figura che segue.


Apparecchiatura per GASP continua: Pr precipitatore; P1, P2 pompe; SC1; SC2 scambiatori di calore; V1, V2, V3 valvole a sfera; VM1, VM2, VM3, VM4 valvole millimetriche; F filtro; H  serpentino; S1 rete metallica; S2 fritta; R1, R2 resistenze; E1, E2 serbatoi di depressurizzazione; P manometri; TI sonde di temperatura; FI  indicatore di flusso (rotametro).

 

Il precipitatore, le linee di alimentazione e di depressurizzazione sono in acciaio AISI 316,
La cella di precipitazione è costituita da quattro parti:
* La flangia superiore con i fori per l’alimentazione della CO2, l’alloggiamento dell’ugello e quello della sonda della temperatura;
* la flangia inferiore per l’uscita della CO2 e la sonda della temperatura;
* il fasciame che costituisce la camera di precipitazione
La soluzione viene inviata all’ugello dalla pompa alternativa per HPLC P2  che permette di fissare la portata desiderata. La valvola millimetrica VM4 serve ad isolare la linea dal precipitatore mentre la valvola a sfera V3 del tipo apri/ chiudi viene aperta nel caso di intasamento dell’ugello per depressurizzare la linea. Il filtro F trattiene le particelle di polvere eventualmente presenti ed insieme alla valvola VM4 produce una perdita di carico sufficiente a garantire una portata continua e costante all’ugello. La CO2 viene pompata nel precipitatore mediante la pompa P1 e la sua temperatura può essere modificata agendo sulla temperatura del ciclo frigo SC1 e su quella del fascio tubiero di raffreddamento SC2. Sulla linea di mandata della pompa è inserito un manometro per la misura della pressione in cella. La linea di uscita della CO2 prevede due serbatoi di depressurizzazione E1 e E2 muniti delle valvole millimetriche VM1 e VM2 e di resistenze regolabili indipendentemente.

 

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